祁洪刚医生的科普号

肾癌一般采用什么手术？什么情况下可以做肾脏部分切除？答：肾癌的手术包括根治性肾切除手术和保留肾单位手术，后者就是平常所说的肾脏部分切除手术。当肾癌发生于解剖性或功能性的孤立肾，根治性肾切除术将会导致肾功能不全或尿毒症时，如先天性孤立肾、对侧肾功能不全或无功能者以及双侧肾癌等，首先选择肾部分切除手术；当肾癌对侧肾存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）时，或者对侧肾功能正常，临床分期为T1a期（肿瘤≤4cm），肿瘤位于肾脏周边，单发的无症状肾癌，也可以考虑实施肾部分切除。手术方式可以选择开放性手术，也可以选择腹腔镜或机器人辅助腹腔镜手术。近年来后者逐渐成为肾癌手术的主流趋势。除此以外，肾癌的非开放式手术治疗还包括射频消融、冷冻消融和高能超声聚焦等等。

一、肾癌有什么症状？肾癌一定有血尿吗？答：肾癌典型的临床表现是血尿、腰部肿块和疼痛，但这三个症状一般只有到晚期病变时才会同时出现。因此，对40岁以上的病人，出现以上任何一个症状都应引起高度重视，尤其是无痛性全程肉眼血尿往往是肾癌的首发症状，更应首先考虑和排除肾肿瘤的可能。但不是所有的肾癌病人都会出现血尿，目前临床中无症状肾癌的比率逐年升高，约占总数70%。有10%~40%的患者会出现副瘤综合征，表现为高血压、贫血、体重减轻、发热、红细胞增多、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等改变。30%为转移性肾癌，可由于肿瘤转移所致的骨痛、骨折、咳嗽、咯血等症状就诊。二.肾癌一般通过什么方法来诊断？答：除体格检查双手合诊注意肾区有无包块外，常用的诊断措施有：1）B型超声检查：能检出直径1厘米以上的肿瘤，且使用方法无创伤性，可重复检查，能准确的分辨囊性病变抑或是实性占位性病变。是临床中最常用的肾癌初诊筛选手段之一。2）CT扫描：CT扫描不仅能正确分辨病变性质是囊性还是实性外，还可以通过测定病变组织的密度进行诊断，能更形象地反映解剖结构上的变异，应用造影剂后可以了解双肾功能情况，这一项目已列为目前肾肿瘤术前的常规检查。3）核磁共振：这是继CT扫描后的又一新的诊断技术。据统计，应用核磁共振进行肾癌临床分期正确率能达到90%。4）静脉肾盂造影 ：通过排泄性尿路造影 ，观察肾癌引起的肾盂肾盏受压情况，同时了解对侧肾脏功能情况，这对决定切除病肾是一个重要的先决条件。5）肾动脉造影及栓塞：肾动脉造影对肾囊肿与肾肿瘤的鉴别有重要作用，前者囊肿内无血管，囊肿周围血管少且整齐，常呈弓形移位；而肾癌血管丰富，粗大，排列紊乱。肾动脉造影目前一般作为肾肿瘤动脉栓塞前的一种辅助性诊断措施，一旦确诊肾癌，造影同时即行肾癌动脉栓塞。动脉栓塞后可使瘤体缩小，术中减少出血及癌栓扩散，亦可降低手术难度。6）实验室检查：尿液常规和肿瘤细胞学检查。近年发展起来的肿瘤标记物检查，是一项新的检查方法，但缺乏特异性的肾癌标记物。三.肾癌有哪些肾外表现？答：肾癌的肾外表现有称之为“副瘤综合症”，主要表现为高血压、贫血、体重减轻、发热、红细胞增多、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等改变。另外，一部分转移性肾癌的患者，可表现为肿瘤转移灶所致的骨痛、骨折、咳嗽、咯血等症状。

超声弹性成像技术可用来估量生物组织的弹性或硬度，其中半定量弹性成像技术是应用组织应变弹性值，反应组织在应力作用下的应变率，目前已经应用于甲状腺、乳腺、前列腺、睾丸、肝脏等良恶性肿块的鉴别诊断。来自土耳其的 Onur 等利用该技术对肾脏肿块的良恶性进行相关研究和探讨，文章发表在 J Ultrasound Med 2015 年第 4 期杂志上。作者搜集了 2012 年 6 月到 2014 年 2 月期间总共 85 例经超声评估的肾脏肿块患者，其中 6 例因肿块存在囊性成分、8 例因健康状况不佳不宜做应变弹性成像被排除。最终纳入研究的 71 例中，男性 38 例，女性 33 例，平均年龄 58 岁（23~84 岁）。3 例患者有 2 个血管平滑肌脂肪瘤，将其中较大者纳入此研究。常规超声评估后，由经验丰富的超声医师应用 3.5MHz 凸阵探头进行徒手应变实时弹性成像检测。患者采取肿块对侧卧位，探头置于肋下，嘱患者深呼吸屏气。当肾脏肿块与周围实质显示清晰时，在探头上施于垂直于腰椎区域的压力，实时记录肿块及其周围组织对加压和减压的变化。高、中、低应变组织分别显示为红、绿、蓝色。研究中应变系数依据减压波形中平滑的正弦波曲线测量以减少不同检查之间的误差。测量后，肾脏良性和恶性肿块的平均应变弹性指数以及肾细胞癌和错构瘤平均应变弹性系数进行比较。同时比较患者年龄、肿块大小、肿块与探头间距参数，以确定这些因素是否影响应变值的测量结果。研究显示，良性组和恶性组中患者年龄、肿块与探头间距无明显统计学差异，但良性肿块平均大小显著小于恶性肿块，其中肾错构瘤显著小于肾细胞癌。恶性肿块的平均应变指数显著高于良性肿块（图 1 和图 2），而肾细胞癌的平均应变指数显著高于肾错构瘤（图 3 和图 4）。对于小于 4 cm 的肾脏肿块，良性肿块的平均应变指数显著低于恶性肿块。肿块 - 探头间距并未影响良恶性肿块应变指数的差异，肿块 - 探头间距小于 4 cm 和大于 4 cm 时，良性肿块的平均应变指数均显著低于恶性肿块。图 1 嗜酸细胞瘤：A 为二维声像图所示肾脏内低回声肿块（箭头）；B 为灰阶弹性成像显示肾实质选择部分 ROI1（短箭头）和肿块选择部分 ROI2（长箭头）；C 为颜色编码弹性成像显示应变指数为 1.59（虚线箭头），代表肿块相对于肾实质的硬度；D 为增强 CT 显示肾脏肿块增强（箭头），手术切除后病理证实为嗜酸细胞瘤图 2 肾淋巴细胞瘤：A 为二维声像图所示肾实质区域低回声区（箭头）；B 为肿块相对于肾实质的应变系数为 4.73（虚线箭头）；C 为轴位增强 CT 显示右肾实质浸润性低密度肿块（箭头），符合淋巴瘤图 3 肾错构瘤：A 为二维超声所示肾实质高回声肿块（箭头）；B 为灰阶弹性成像显示肾实质选定区域 ROI1 和肿块区域 ROI2；C 为彩色编码弹性系数为 1.07（虚线箭头）；D 为增强 CT 显示肾实质内脂肪肿块（箭头），符合错构瘤图 4 肾细胞癌：A 为二维超声所示右肾高回声肿块（箭头），表现与错构瘤类似；B 为应变弹性成像显示应变系数是 5.17（虚线箭头）；C 为增强 CT 显示右肾不规则低增强肿块（箭头），符合肾细胞癌作者认为，超声弹性成像通过颜色编码组织硬度对辨别肾良恶性肿块具有一定的价值。本组研究发现，恶性肿块硬度是良性肿块 2.8 倍。在诊断肾脏良恶性肿瘤方面，其敏感性为 82.9%，特异性为 82.7%，阳性预测值 82.2%，阴性预测值 77.4%，均低于超声造影。作为肾脏最常见的两种肿瘤，肾错构瘤和肾细胞癌在二维超声均可表现为高回声团块。作者在本组研究中对两者进行了对比，发现肾细胞癌硬度是错构瘤 3.36 倍，其敏感性与超声造影相似，特异性低于超声造影。病变面积和探头 - 肿块间距可影响肾脏肿块弹性测量，本组研究中对两组数据进行了分类对比，结果显示两者对弹性成像测量并无统计学影响。作者提到，该技术也存在一定的不足之处：比如肾周脂肪组织干扰、系统误差、人为测量因素、缺少肾脏肿块不同区域同一深度的应变指数的对比等也在一定程度上影响结果准确性。作者最后总结认为，应变弹性成像在评估肾脏肿块良恶性方面有一定的价值，可作为灰阶超声有效的补充手段。来源：丁香园作者：飞儿

非透明肾细胞癌（RCCs）是一组异质性疾病，具有不同的分子驱动、组织学和临床表现。美国的 Valenca 博士在 Clin Adv Hematol Oncol 杂志上发表系列文章，对非透明 RCC 作了详细的阐述，本文着重介绍非透明 RCC 的治疗。非透明 RCC 包括乳头状 RCC、嫌色 RCC、集合管癌（CDC）、肾髓质癌和与 Xp11.2 易位相关的肾癌等。此外是否具有肉瘤样成分对 RCC 的临床特征也是至关重要。多数透明 RCCs 为散发，与希林病无关，但 VHL 基因在多数透明 RCCs 病例中存在体突变失活，导致 VHL 蛋白功能改变。VHL 蛋白对低氧诱导因子有抑制作用，而低氧诱导因子的功能是活化与增殖、血管新生和细胞外基质形成有关的基因。因此 RCC 成为研究低氧诱导因子途径变化的最佳临床模型。自 2005 年以来，多个靶向上述途径的药物已获批治疗透明 RCC，有效且耐受性优于传统含细胞因子的免疫治疗，如干扰素α和高剂量白介素 2。现共有 7 种药物：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司、坦罗莫司、贝伐单抗。但上述药物治疗非透明 RCC 的数据很少；以往研究显示细胞因子和细胞毒治疗非透明 RCC 的活性极低，但 CDC 例外。转移性疾病的治疗一旦出现转移，非透明 RCC 的特征之一就是对传统的全身治疗耐药，生存率极低。现有多项研究试图阐明各种药物在非透明 RCC 中的作用。1. 靶向非透明 RCC 中的 VEGF 途径非透明 RCC 中未发现 VHL 基因功能性缺失，但血管内皮生长因子（VEGF）受体和其配体在某些亚型中过表达，如乳头状 RCC 和嫌色 RCC，但现有研究中酪氨酸激酶抑制剂的作用令人失望。一项纳入 21 例非透明 RCC 患者的研究中，采用舒尼替尼治疗，总反应率（ORR）14.3%，52.4% 的患者临床获益（客观反应或疾病稳定）。Choueiri 的研究中包括 53 例乳头状和嫌色 RCC，比较索拉非尼和舒尼替尼。2/12 例嫌色 RCC 对索拉非尼有反应，1 例对舒尼替尼有反应，中位无进展生存（PFS）10.6 个月；乳头状 RCC 中，舒尼替尼的 ORR 和中位 PFS 优于索拉非尼，分别为 4.8%、11.9 个月和 0、5.1 个月。由于病例数少，不易得出明确结论，但舒尼替尼治疗乳头状 RCC 的 PFS 与透明 RCC 类似。种族和患者的遗传因素可能对治疗反应有影响。一项小型研究中纳入了 31 例韩国患者，多数为 2 型乳头状 RCC，11 例（35%）获得部分缓解，17 例（55%）疾病稳定，中位 PFS 为 6.4 个月，中位总生存（OS）25.6 个月。另一项纳入 202 例非透明 RCC 的研究，采用索拉非尼治疗，107 例乳头状 RCC，部分反应和疾病稳定者分别为 3% 和 81%；20 例嫌色 RCC，部分反应和疾病稳定者分别为 5% 和 5%，非透明 RCC 的中位 PFS 为 24 周。另有纳入 4371 例 RCC 患者的试验，采用舒尼替尼治疗，588 例为非透明 RCC，其中 11% 获得客观治疗反应，中位 PFS 为 7.8 个月，中位 OS 为 13.4 个月。另有二项前瞻性研究纳入各种亚型的非透明 RCC（多数为乳头状 RCC），治疗反应率约 5%，53%-68% 表现为疾病稳定。嫌色 RCC 似乎治疗结果更好，但通常嫌色 RCC 的预后也较好。一项 2 期前瞻性试验评估了 VEGF 抑制剂舒尼替尼的治疗反应，研究中包括 28 例未接受过治疗的乳头状 RCC 患者，22 例可评估，只有 1 例患者为部分反应，大部分患者疾病稳定。成人 Xp11.2 易位相关癌症的预后很差，但回顾性研究和病例报告中 VEGF 抑制治疗的客观反应率和 PFS 与透明 RCC 相似或略低，分别为 20% 和 7.1 个月；支持 CDC 采用 VEGF 抑制剂治疗的研究很少，由于 CDC 的侵袭性、高度增殖性的本质，通常采用含铂或含紫杉类的化疗作为首选治疗，VEGF 靶向药物可考虑用于不适合化疗患者或二线治疗。VEGF 抑制剂对伴有肉瘤样成分的 RCC 可能也有效，一项研究中 23 例患者接受舒尼替尼治疗，客观反应率 30%，疾病稳定率 22%；另有回顾性研究舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗单药或联合用药的治疗反应，43 例患者中 19% 存在部分反应，接近一半疾病稳定，肉瘤样成分少于 20% 的患者结果更好。2. mTOR 抑制剂透明 RCC 和其它亚类 RCC 存在 mTOR 途径下游效应子过度表达和活化。一项 3 期研究比较坦罗莫司、坦罗莫司联合干扰素α（IFN-α）、IFN-α一线治疗预后差 RCC，3 个治疗组中所有类型的肿瘤反应率相似，为 7%-11%，但坦罗莫司组的中位 OS 明显优于其它 2 组，进一步分析显示非透明 RCC 和组织学不明确 RCC 的中位 OS 与透明 RCC 类似，结果支持 mTOR 抑制剂治疗非透明 RCC。REACT 研究检验依维莫司是否有治疗作用，研究中包括非透明 RCC 患者 75/1367 例，非透明与透明 RCC 治疗结果相似，中位治疗持续时间约 3 个月，客观反应率令人失望，分别 1.3% 和 1.7%，似乎疾病稳定是仅有的治疗获益标志，非透明 RCC 和透明 RCC 分别为 49.3% 和 51.6%。一线 mTOR 抑制剂治疗非透明 RCC 有效的数据来自国际转移性 RCC（mRCC）数据库，回顾性分析显示 mTOR 抑制剂治疗有效。127 例患者中 51 例为非透明 RCC，24 例具有肉瘤样特征，大部分患者接受了坦罗莫司治疗，非透明 RCC 患者的中位 PFS 和 OS 为 4.8 和 14.3 个月，而依维莫司的 PFS 和 OS 为 3.3 和 20.6 个月。RECORD-3 试验比较一线依维莫司治疗进展后给予舒尼替尼和一线舒尼替尼治疗进展后给予依维莫司（标准治疗），471 例 mRCC 中 66 例为非透明 RCC，依维莫司一线治疗与舒尼替尼一线治疗相比，未达到非劣势标准。结果支持一线舒尼替尼治疗进展后给予依维莫司继续作为标准治疗。ESPN 试验首次比较了 VEGF 抑制与 mTOR 抑制治疗非透明 RCC，所有非透明 RCC 的亚型和伴有 20% 肉瘤样成分的透明 RCC 可以入组，主要目的评估依维莫司是否能延长 PFS 到 20 周，舒尼替尼治疗的 PFS 为 12 周作为基线，疾病进展后可以交叉治疗。ESPN 试验结果表明依维莫司和舒尼替尼中等程度有效，一线舒尼替尼治疗的 PFS 和 OS 倾向于更长，但无显著差异。嫌色 RCC 一线依维莫司或舒尼替尼治疗的 ORR 分别为 2.8% 和 6%，同所有组织类型 RCC 相比，嫌色 RCC 的中位 OS 更长，依维莫司或舒尼替尼组分别为 25.1 和 31.6 个月。该试验因中期分析 OS 显示治疗无效而提前终止。正在进行的 II 期 ASPEN 试验拟评估舒尼替尼和依维莫司在非透明 RCC 中的抗肿瘤活性。这项研究的重点是乳头状 RCC 和嫌色 RCC，不包括伴有肉瘤样分化的透明 RCC、髓样癌和 CDC。Pal 等观察到在 RCC 标本的肉瘤样区域 Aurora A 激酶过度表达和 mTOR 途径活性增加，据此 mTOR 和 Aurora A 激酶抑制剂可能成为伴有肉瘤样分化 RCC 的治疗选择。在一项回顾性研究中纳入了 23 例伴有肉瘤样分化的透明 RCC 患者，中位 PFS 和 OS 分别为 3.5 和 8.2 个月。3.MET 抑制剂MET 抑制剂治疗 RCC 从理论上也是合理的选择。MET 基因突变与多数遗传性乳头状 I 型 RCC 和小部分散发乳头状 RCC 有关，但所有乳头状 RCC 中都存在 MET 活性增加，是基因拷贝数增加或共活化因子上调所致。透明 RCC 中 c-MET 表达增加，是失活 VHL 基因促进 MET 结构性磷酸化所致，推测 MET 蛋白磷酸化有调节细胞间粘附结构的作用，可诱导肿瘤细胞增殖、导致原癌基因扩增。已有试验检测 c-MET 靶向药物治疗 RCC 的作用，包括 foretinib, rilotumumab, tivantinib 和 cabozantinib。Foretinib 是靶向 MET、VEGF 和多个其它受体的酪氨酸激酶抑制剂 ，一项研究中纳入 74 例乳头状 RCC 患者，结果显示 Foretinib 有效，虽然 ORR 只有 13.5%，没有达到预先设定的 25%，但 PFS 为 9.3 个月，优于 VEGF 受体抑制剂治疗透明 RCC 的 PFS。若患者具有 MET 胚系突变则作用更明显，50% 可获得部分反应，而无突变者只有 9%。Rilotumumab（AMG 102）是全人源化单克隆抗体，特异性的靶向肝细胞生长因子（HGF）。一项 II 期研究中纳入所有类型的 mRCC，多数患者对以往的全身治疗耐药。4/7 例乳头状 RCC 疾病稳定，无客观反应，中位 PFS 为 3.4 个月。Tivantinib 是选择性、非竞争性 c-MET 抑制剂，一项 I 期试验纳入 5 例非透明 RCC 患者，最好的治疗反应是 3 例患者疾病稳定。一项 II 期研究中 6 例患者为 Xp11.2 易位 RCC，此类患者的 MET 受体基因在小眼畸形转录因子（MITF）作用下上调，因此采用 MET 抑制剂治疗是合理的，结果只有 3 例患者疾病稳定，PFS 仅有 2 个月，疗效不满意。Cabozantinib 是多激酶抑制剂，抑制的多种受体中包括 c-MET 和 VEGF 受体，在治疗透明 RCC 中非常有前景，难治患者中 ORR 为 28%，中位 PFS 为 12.9 个月，现在有临床研究正在进一步评估 Cabozantinib 在 RCC 中的作用。4. 细胞毒药物化疗总的来说 RCC 对细胞毒药物治疗拮抗，客观反应率通常低于 5%，在小型系列研究中显示对侵袭性较强的某些亚型可能中等程度有效。例如一项 II 期研究中 51 例转移性非透明 RCC 患者采用卡培他滨治疗，客观反应率 26%，疾病稳定 47%，中位 PFS 和 OS 分别为 10.1 和 18.3 个月。有报道 CDC 和 RCC 肉瘤样变体对卡培他滨也有治疗反应。一项 II 期研究报告吉西他滨联合铂剂治疗 CDC 有效，23 例患者客观反应率 26%，其中 1 例为完全反应，疾病稳定率为 44%，总的临床获益率达 70%，中位 PFS 和 OS 分别为 7.1 和 10.5 个月。一项小型系列研究和病例报告证实在吉西他滨和铂剂联合的基础上加入贝伐单抗可以增加治疗活性，6 例接受治疗的患者中 2 例为完全反应，3 例为部分反应，1 例为疾病稳定，中位 PFS 和 OS 分别为 15.1 和 27.8 个月。肉瘤样分化的肿瘤侵袭性更强，因此尝试采用吉西他滨和阿霉素治疗。研究证实客观反应率 16% -39%，其中包括完全反应者。与此相反也有小型研究未证实吉西他滨联合阿霉素和异环磷酰胺联合阿霉素对肉瘤样分化肿瘤有治疗作用。通常对肉瘤样分化 RCC 初始采用化疗，由于 VEGF 抑制剂与化疗有相似的治疗反应率，因此一线 VEGF 抑制剂治疗也是合理选择。现有试验正在检验化疗联合 VEGF 抑制剂治疗肉瘤样分化 RCC。一项 II 期研究检验舒尼替尼联合吉西他滨治疗肉瘤样分化 RCC 或高危 RCC，肉瘤样分化 RCC 的 ORR 和 SD 分别为 26% 和 38%。另一项正在进行的 II 期试验比较舒尼替尼和舒尼替尼联合吉西他滨；一项 II 期研究评估卡培他滨、吉西他滨联合贝伐单抗治疗肉瘤样分化 RCC 的安全性和有效性。5. 减瘤性肾切除和转移灶切除免疫治疗时代，二项随机临床试验证实全身 IFN-α治疗前行减瘤性肾切除可使 OS 获益；二项回顾性研究表明靶向治疗联合减瘤性肾切除治疗 mRCC，多数患者获益于原发灶切除，但根据 IMDC 标准（International mRCC Database Consortium）具有预后差特征的患者不获益。二项正在进行的 III 期研究前瞻性评估舒尼替尼联合减瘤性肾切除治疗转移性透明 RCC 的作用。几乎没有数据表明减瘤性肾切除对转移性非透明 RCC 的作用。一项回顾性研究纳入 591 例非透明 RCC 患者，接受减瘤性肾切除患者的癌症特异性和全因死亡率都低于未行手术者。交互模型研究发现所有组织学类型 RCC 行减瘤性肾切除后全因死亡率都降低。一项回顾性研究中评分状态较差的透明和非透明 RCC 患者接受减瘤性肾切除，37.5%ECOG 评分 2 或 3 的患者术后评分改善，57.5% 接受了术后全身治疗，中位疾病特异性生存 6.6 个月。评分 2 或 3 伴骨转移症状患者从减瘤性肾切除中的获益未超过伴内脏转移症状患者。总之研究显示减瘤性肾切除可考虑用于非透明 RCC，但应参考预期生存时间、转移位置和评分状态。只有少数病例报告表明非透明 RCC 的转移灶切除可使患者长期生存获益。纳入所有 RCC 组织学亚型的大型研究证实，转移灶切除可以改善 OS，甚至可以治愈，特别是转移灶为单发或数量较少时。几项研究中患者接受了肺转移灶切除后，5 年生存率 38.5%-83.3%。在缺乏标准全身治疗情况下，转移灶切除对疾病负荷小且进展缓慢的患者是合适的选择，特别是临床经过趋于惰性的亚型，如嫌色 RCC。总结与展望现有数据表明获批治疗透明 RCC 的靶向药物对非透明 RCC 也有治疗活性；III 期研究证实坦罗莫司治疗获益与舒尼替尼、索拉非尼和依维莫司治疗获益类似；尽管 CDC 和肉瘤样分化 RCC 的预后差，但对化疗相对敏感，有临床试验正在检验靶向治疗联合细胞毒化疗对这二种类型肿瘤的治疗作用。尽管上述药物治疗有效，但不能解决所有的问题，非透明 RCC 仍缺乏有效的全身治疗手段，所以寻找新的治疗手段势在必行。目前在多种实体瘤研究中的一大热点是免疫节点抑制，它可能成为非透明 RCC 的合理靶位。T 细胞表达控制免疫反应的关键受体，PD-1 是抑制性受体，表达于效应 T 细胞等免疫细胞上；配体 PD-L1 表达于多种正常组织和肿瘤，肿瘤的 PD-L1 与效应 T 细胞的 PD-1 结合，失活 T 细胞，这可能是肿瘤逃避宿主免疫攻击的机制；过度表达 PD-L1 是肿瘤预后差的表现，RCC 也是一样；靶向 PD-1 或 PD-L1 的抗体在 RCC 治疗中已显示获益，但目前研究多为透明 RCC。最近 Choueiri 等发现 PD-L1 在非透明 RCC 的表达程度不一，CDC 和 Xp11.2 易位相关肾癌中表达更高，分别为 20% 和 30%，乳头状 RCC 和嫌色 RCC 分别为 10% 和 5.6%，非透明 RCC 高表达 PD-L1 提示预后差。有研究纳入 6 例非透明 RCC ，评估 PD-L1 抗体 MPDL3280A 的作用，ORR 为 17%， 20% 患者 PFS 达 24 周，说明靶向 PD-1 途径治疗非透明 RCC 有效。各种表观遗传学改变，如组蛋白修饰和 DNA 甲基化，都与癌症发生发展有关，RCC 中更低的组蛋白甲基化水平与更高的肿瘤级别和病理学分期相关。靶向表观遗传学改变中的酶非常重要，可能会逆转肿瘤、控制肿瘤生长。体外研究中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，如伏立诺他、羟肟酸（SAHA）和丙戊酸，都已证实对 RCC 细胞株有细胞毒作用，并可与其它药物如依维莫司等起协同作用。在 I/II 期研究中，HDAC 抑制剂单独或与其它药物如索拉非尼联合，耐受性良好，反应率在既往曾多次治疗过的患者为中等程度。在 RCC 中发挥作用的另一个表观遗传学机制是肿瘤抑制基因启动子区域甲基化沉默，为了逆转沉默，可以使用去甲基化药物如阿扎胞苷。一项 I 期研究中采用阿扎胞苷联合 HDAC 抑制剂丙戊酸治疗，1 例快速进展的 RCC 患者疾病稳定 6 个月。目前阿扎胞苷联合贝伐单抗治疗 RCC 正在研究中。虽然一直把非透明 RCC 看作一个疾病，但可能存在不同亚类，有着不同的病理驱动因素，因此需要更加个体化的治疗，但由于发病率低，大规模研究很困难。目前要做的是鉴定非透明 RCC 的分子驱动，彻底理解分子改变对发现新的治疗策略非常关键。现阶段缺乏有证据支持的合理治疗手段，肿瘤遗传学改变可能对指导治疗有帮助。

前列腺癌(prostate cancer)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其发病率随年龄增长而升高。近年来，我国老年男性的前列腺癌发病率呈显著上升的趋势。前列腺癌根治术(radical prostatectomy，RP)作为治疗早期前列腺癌最有效的方法目前已经被广泛应用于临床实践中。但是RP术后常会出现一系列并发症，包括尿失禁、勃起功能障碍、术后出血和尿道吻合口狭窄等，其中尿失禁的发生率为6%~20%，严重影响患者的生活质量，同时降低了患者的自信心。因此，如何改善患者RP术后控尿功能尤为重要。 目前，规范的盆底肌功能锻炼有助于RP术后控尿功能的恢复这一观点已经在临床上得到广泛认可。以下介绍诸多盆底肌功能锻炼中的一种：患者根据自身情况可选择平卧位、站立位或坐位，在不收缩下肢、腹部及臀部肌肉的前提下，自主收缩耻骨、尾骨周围的肌肉，维持10 s，然后放松休息10 s，以上动作为1次，20~30次为1组，每日早、中、晚各锻炼1组，每个月为1个疗程，根据患者控尿恢复的情况决定治疗疗程。开始时可以对患者是否正确掌握该锻炼的方法进行评估：嘱患者取侧卧位，戴一次性手套，食指涂石蜡油，轻轻插入患者肛门内，嘱患者进行盆底肌功能锻炼，以手指在肛管内能感到有紧缩感为方法正确。盆底肌功能锻炼可使盆底神经改变，肌肉收缩力量和张力增强，为膀胱、尿道提供结构支撑，同时可以增强尿道括约肌的力量。本文系祁洪刚医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

前列腺癌 Gleason 评分系统分别在 2005 年和 2014 年进行了两次修订，但它仍然存在着很多不足。为了达到指导预后和治疗的目的，通常我们将 Gleason 评分分为三组，即 6 分、7 分、8-10 分组。Gleason 评分系统中最低分为 6 分，但它容易被患者误解为其肿瘤级别较高。此外，3+4 = 7 分组和 4+3 = 7 分组通常被误认为其意义相同。近日，来自JHU Medicine的 Jonathan等学者基于目前的 Gleason 评分系统，构建了新的五级评分系统，即 1 分组（Gleason 评分 ≤ 6）、2 分组（Gleason 评分 3+4 = 7）、3 分组（Gleason 评分 4+3 = 7）、4 分组（Gleason 评分 = 8）和 5 分组（Gleason 评分 9-10）。同时利用多中心的诊疗数据评估了该评分系统在指导患者预后中的价值，结果发现该评分能够更精确、更显著的指导患者治疗和预后，减少前列腺癌的过度治疗。文章发表在最近的 EuropeanUrology 上。该研究纳入了 2005 年至 2014 年期间 20845 名接受根治性前列腺癌切除术的患者，同时还纳入了 5501 名接受放射治疗的患者。主要结局指标为生化复发（BCR）。手术组中，Gleason 评分 3+4 分组与 4+3 分组相比，以及 8 分组与 9 分组相比，复发率均有着显著的差异。相比于 Gleason 评分 6 分组，评分 3+4 分组、4+3 分组、8 分组以及 9-10 分组的风险比分别为 1.9、5.1、8.0 和 11.7。在放射治疗组中，这些差异整体上没有手术组中那么明显，可能是因为高级别前列腺患者中辅助和新辅助内分泌治疗应用的不断增加。无论是单变量还是多变量分析，这一新的五级评分系统在手术组和放疗组中均有着最高的预后差异。总的来说，新的前列腺癌评分系统有以下几大优势：（1）比 Gleaon 评分系统更精确的分层；（2）评分简化为 5 个层次，而 Gleason 系统中根据不同组合可有 25 种评分；（3）最低分为 1 分而不是 6 分，可以潜在减少前列腺癌的过度治疗。此外，不仅仅本研究支持了新评分系统的价值，2005 年之后的许多研究都表明了 Gleason 评分 6 分的患者预后最好，4+3 = 7 分比 3+4 = 7 分预后更差，同时评分 9-10 分的预后最差。当然为了避免混淆，我们需要联合 Gleason 系统谨慎地对待这一新评分系统，直到它被广泛的接受和应用（如 Gleason 评分 3+3 = 6[1 分组]）。来源：丁香园作者：Tang

随着分子靶向药物的出现，转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗有了很大的进展，不同分子靶向药物的序贯治疗也成为常用的治疗方式。然而，如何最优化靶向药物使用的顺序从而使得患者获益更多，目前仍是个难题。近日，德国雷根斯堡大学的 Christian 等学者前瞻性地评估了多激酶抑制剂索拉非尼（So）和舒尼替尼（Su）的不同使用顺序（So-SuVSSu-So）在治疗 mRCC 中的疗效与安全性。研究发现这两个治疗方案治疗 mRCC 的效果相近，无显著差异。文章发表在最近的 EuropeanUrology 上。该研究共纳入了 365 名 mRCC 患者，患者随机接受 So-Su（182 人）和 Su-So（183 人）治疗方案，其中索拉非尼用量为 400 mgbid，舒尼替尼用量为 50 mgqd，4/2 方案（即治疗 4 周停 2 周为 1 周期）。当一线治疗中患者出现疾病进展或者不能耐受的药物毒性时，开始二线治疗。研究主要指标为不同方案治疗后无进展生存期（PFS），即从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间时间。其他指标还包括总体生存期以及药物的安全性。结果表明，在总 PFS 方面，So-Su 组和 Su-So 组间无显著差异，平均 PFS 分别为 12.5 月和 14.9 月（HR = 1.01）。同时两个治疗组间总体生存期也相近，分别为 31.5 月和 30.2 月（HR = 1.00）。不过 So-Su 组中有更多的患者进行了二线治疗（57%vs42%）。整体上两组中不良事件发生率差异不大，索拉非尼作为一线治疗时最常见的不良事件包括腹泻（54%）和手足综合征（39%），舒尼替尼最常出现的则为腹泻（40%）和乏力（40%）。总的来说，这一研究首次前瞻性地评估了 So-Su 与 Su-So 治疗方案的疗效与安全性。不论是总 PFS，还是总体生存期和安全性，两组间均无显著差异。这些结果表明这两个治疗方案的效果相近，并且分子靶向药物的序贯治疗可以明显改善患者病情（平均总体生存期约 30 个月）。此外，分子靶向药物序贯治疗的最优顺序仍需要进一步深入研究。来源：丁香园作者：Tang

2015-02-26 11:44来源：丁香园作者：周星驰1986该病可累及心脏、肾脏和肺部，而与结节性硬化相关的神经系统症状特别是癫痫发作临床上治疗困难；其标志性的皮肤病变表现包括灰叶斑、血管纤维瘤、指（趾）甲纤维瘤及甲床出血（图 2、3）；超过 80% 的患者同时伴有肾肿瘤，并被称为血管平滑肌脂肪瘤（图 1），该肿瘤由于异常血管的形成可导致自发性动脉瘤出血和出血性休克。图 1. 血管平滑肌脂肪瘤：由异常血管、平滑肌和脂肪构成的肾皮质肿瘤（CT 低密度）。图 2. 灰叶斑表现为色素减退和菱形斑块，伴随于血管纤维瘤的出现，是结节性硬化症的皮损表现。图 3. 甲床出血，环甲及甲下纤维瘤一般发生在青春期和成年，脚趾比手指更常见。TSC 是由于 TSC1 或 TSC2 基因突变所致，TSC1 和 TSC2 的形成负责调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）。抑制 mTORC1 的药物（如西罗莫司和依维莫司）治疗 TSC 有效，其中包括肾血管平滑肌脂肪瘤、与脑部肿瘤相关的难治性癫痫、淋巴管平滑肌瘤病。

2015-02-05 12:06 来源：丁香园作者：Tang字体大小-|+前列腺癌诊断常依靠穿刺活检，标准活检是在超声引导下 6 点钟位置穿刺活检。最近，通过多参数磁共振（MP-MRI）的引入，靶向磁共振 / 超声融合引导下活检 (即靶向活检) 在经直肠超声图像基础上实时电子叠加了 MR 图像，对可疑病灶进行活检，使得前列腺的活检更有针对性。美国国家癌症研究所 Siddiqui 等进行了一项前瞻性队列研究，评估了靶向活检、标准活检以及靶向与标准相结合活检在中度风险和高风险前列腺癌的诊断。文章近期发表在 JAMA 上。该研究纳入美国国家癌症研究所 2007 年到 2014 年期间进行靶向活检或者标准活检的 1003 位患者，纳入的标准为升高的 PSA、异常的直肠指检和 MP-MRI 发现前列腺至少有一处病变，排除指证为先前有过前列腺癌治疗和 MP-MRI 禁忌的病人。研究中，靶向活检诊断出 461 位前列腺癌病人，标准活检诊断出 469 位病人，靶向活检诊断出高风险的前列腺癌比标准活检多 30%，而诊断出低风险的前列腺癌比标准活检少 17%。当标准活检与靶向活检相结合，另外 103 例前列腺癌被诊断出来（其中 83% 低风险，12% 中度风险，5% 高风险）。170 个病人行前列腺切除术并做了全腺体病理检查，靶向活检预测与全腺体病理检查一致的敏感性比标准活检高（77% 比 53%），特异性相似（68% 比 66%）。上述结果可以看出，与标准活检相比，靶向活检可提高高危前列腺癌的诊断率，但是却降低了低风险前列腺癌的诊断率。靶向活检预测前列腺癌比标准活检更精确，敏感性更高。Siddiqui 等指出靶向磁共振 / 超声融合引导下活检在诊断前列腺癌及其复发、死亡率方面具有重要的临床意义，但是靶向活检的费用比标准活检高很多，限制了靶向活检的应用。

急性肾损伤（AKI）是一种与众多不良预后相关的临床疾病。及早诊断和及早治疗可以极大改善患者的预后，这是寻找 AKI 标志物的首要动力。但是除此之外，AKI 标志物还可以揭示这种复杂且异质性疾病的分子机制，并且可以作为分子表型工具直接用于 AKI 的临床干预。AKI 不是一个单一的疾病，而是一个临床综合症，是无数肾脏损伤的结果、由多因素构成。因此，使用单一 AKI 标志物获得极好的诊断效能似乎是不可能的。南卡罗来纳医学院肾内科的 Alge 教授和 Arthur 教授结合目前 AKI 标志物的最新进展，阐述了新型 AKI 标志物的相关机制、标志物介导的治疗及预后特性，该综述近期发表在 CJASN 杂志上。新型 AKI 标志物1. 中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）尿液和血浆 NGAL 可以用来预测 AKI 的发生和发展。NGAL 是脂质运载蛋白家族中一个广泛表达的蛋白质，大小为 25KD。在缺血性或肾毒性损伤后，肾内 NAGL 水平在转录和蛋白质水平上显著上升。AKI 后血浆 NGAL 浓度增加，NGAL 通过肾小球滤过，在近端小管重吸收。损伤 3 小时后尿液中就可以检测到升高的 NGAL、6 小时后尿液 NGAL 达到峰值，有证据显示肾损伤后其浓度升高可以持续 5 天。2. 肾损伤分子 -1（KIM-1）KIM-1 是一个分子量 38.7kD 的跨膜蛋白，包括细胞外粘蛋白和免疫球蛋白域。正常肾脏的基础表达水平较低，局部缺血再灌注损伤后水平升高。KIM-1 蛋白定位于 AKI 损伤 48 小时后的近端小管中的增殖分化上皮细胞。3.白介素 -18（IL-18）IL-18 是一种分子量为 22kD 的促炎细胞因子，肾脏局部缺血再灌注损伤、甘油注射及铂介导的肾损伤后大量升高。IL-18 是一项在生物标志物介导治疗方面备受瞩目的指标，因为其在 AKI 发展阶段的炎症过程中可能扮演重要作用。4. 肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）L-FABP 表达于肾脏皮质，分子量为 14kD，主要存在于近端小管，具有抗氧化效能是一种肾脏保护性蛋白。心脏手术患者术后尿液 L-FABP 立刻升高，其可能发展为 AKI，在 6 小时内达到峰值。5. 血管紧张素原心脏手术后的 AKI 患者和非手术原因的 AKI 患者，尿液中血管紧张素原的升高与 AKI 的进展及不良预后有关，如住院时间延长、需要肾脏替代治疗（RRT）和死亡。6. 组织金属蛋白酶抑制剂 -2（TIMP-2）TIMP-2 是一种新型的 AKI 标志物，最近几个研究证明了其在 AKI 不同临床阶段的作用，但其在 AKI 中的作用较复杂。7. 胰岛素样生长因子结合蛋白 7（IGFBP7）IGFBP7，一个广泛分布、分子量为 29kD 的蛋白质，开始被认为是肿瘤抑制因子和细胞衰老调节器。和 TIMP-2 一样，IGFBP7 在最近的研究中才被发现是 AKI 标志物。新型标志物与 AKI 发生发展的关系这些新型 AKI 标志物存在于 AKI 的各临床阶段，反映了 AKI 发生发展过程中的分子和细胞事件。AKI 发生发展过程中，各标志物浓度随时间的变化如图 1：图 1. 肾损伤后 AKI 标志物浓度随时间的变化各肾脏标志物在不同阶段 AKI 乃至 CKD 中的角色见图 2：图 2. 肾脏标志物集成模型此模型将 AKI 的临床阶段分为起始、发展、修复和慢性肾损伤四个阶段，详细发生发展过程为：1. 在起始阶段，GFR 急速降低；2. 在发展阶段，GFR 继续下降，AKI 由温和向凶险发展，IL-18 在发展阶段达到高峰；3. 血管紧张素原在发展阶段升高，并促使慢性肾损伤的发生；4. 与 IL-18 和血管紧张素原相反，NGAL 和 L-FABP 具有肾脏保护作用；5.TIMP-2 和 IGFBP7 是最近发现的 AKI 早期标志物，也被发现具有肾脏保护作用；6.修复阶段包括正常细胞和生理功能的重建，这个阶段要在初始的损伤 2-3 天后才开始，持续一周以上。持续升高的 NGAL 和 L-FABP 可能与修复有关；7.尿液 KIM-1 浓度在损伤后 48 小时达峰值，也是一种预修复性标志物；8.血管紧张素原已经被认为是 CKD 过程的标志物，尿液血管紧张素原被认为可以反映肾内 RAS 活性，是 CKD 的一个促进因子，AKI 期间尿液血管紧张素原升高可能促进 CKD 发生；9.同样，AKI 后期 KIM-1 和 NGAL 表达依然升高，表明肾脏损伤在继续，并向慢性肾脏疾病转化。从急性到慢性肾损伤过程中，这些新型 AKI 标志物都扮演着重要角色，综合分析可能给 AKI 的早期诊断和治疗带来希望。来源：丁香园作者：李江